L’OCCHIO

malattie dell’occhio


Maculopatia Senile

La degenerazione maculare legata all’età (DMLE) e la Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) nel trattamento della DMLE

 

Introduzione

Nei paesi industrializzati la Degenerazione Maculare Legata all’Età nella sua forma Umida, caratterizzata dalla comparsa di neovasi coroideali (CNV) (Fig.1), rappresenta la principale causa di cecità nei soggetti anziani. Sebbene costituisca solo il 10% di tutte le DMLE, essa risulta infatti responsabile del 90% dei casi di grave perdita visiva. Prima della scoperta degli inibitori dei fattori di crescita vascolari endoteliali (VEGF), gli unici trattamenti disponibili erano: fotocoagulazione laser e terapia fotodinamica (PDT).

Fig.1 Comparsa neovasi coroideali (DMLE Umida)

La possibilità di effettuare la terapia laser era limitata purtroppo a quei pochi casi clinici, in cui i CNV erano extrafoveali, cioè non localizzati nell’area più centrale della macula (fovea). L’applicazione del laser in tale sede avrebbe comportato una “immediata” perdita visiva centrale per danno diretto ai fotorecettori.

L’introduzione nella pratica clinica della Verteporfina in associazione ad uno spot laser permette la “chiusura” dei neovasi coroideali determinando una loro trombosi. Tale tecnica di terapia, definita terapia fotodinamica (PDT), risulta essere efficace soprattutto nei casi di CNV classici, presenti solo in circa il 30% dei pazienti affetti da DMLE. Purtuttavia alcuni pazienti così trattati, anche se vi è una regressione dei neovasi, presentano una progressiva diminuzione della capacità visiva per il verificarsi di fenomeni atrofici.

Al fine di superare i limiti delle due terapie precedentemente descritte, sono stati studiati dei farmaci, iniettabili in camera vitrea, atti ad inibire i fattori di crescita vascolare.

I risultati dei trials clinici hanno portato a considerare la terapia con anti-VEGF la terapia standard per tale patologia. Tuttavia i costi elevati del farmaco e soprattutto la frequenza con cui le dosi dovevano essere somministrate (mensilmente e per anni) hanno posto dei limiti alla sua applicazione clinica. I ricercatori hanno perciò concentrato l’attenzione su strategie mirate ad ottimizzare gli intervalli di tempo tra i trattamenti senza modificarne l’efficacia. Tale ottimizzazione si è resa possibile con la recente introduzione nella pratica clinica della Tomografia a Coerenza Ottica (OCT).

Farmaci anti-angiogenici

Le nostre conoscenze riguardo l’angiogenesi e la vasculogenesi ebbero una svolta decisiva nel 1983, quando Donald Senger scoprì un fattore di proliferazione vascolare, e divennero più complete nel 1989 con l’isolamento del gene VEGF. Sono noti un certo numero di geni VEGF, tra questi il VEGF-A è quello più strettamente associato con l’angiogenesi ed è pertanto il target degli attuali trattamenti anti-VEGF. Il VEGF-A aumenta la permeabilità vascolare e risulta 50000 volte più potente dell’istamina nel favorire lo sviluppo dell’infiammazione e dell’edema. L’isoforma 165 del VEGF-A è quella ritenuta attualmente la più specifica nel determinare la comparsa di CNV. Livelli elevati di tale isoforma sono stati rilevati nel vitreo, nell’epitelio pigmentato retinico e nelle membrane dei neovasi non solo nei soggetti affetti da DMLE Umida ma anche in quelli con Retinopatia Diabetica.

Nel 2004, il Food and Drug Administration (FDA) approvò il primo farmaco per il trattamento anti-VEGF della DMLE Umida: il Pegaptanib (un frammento di RNA che inibisce selettivamente il VEGF165) e successivamente, nel 2006, il Ranibizumab, un frammentato di anticorpo che agisce contro tutte le isoforme di VEGF.

Studi clinici intrapresi impiegando iniezioni intra-vitreali mensili di Ranimizumab hanno dimostrato che la regressione dei neovasi non solo si associava ad un arresto della perdita visiva ma che in circa un terzo dei pazienti viera un miglioramento della stessa. Altra sostanza anti-angiogenica che attualmente viene utilizzata nella pratica clinica anche se non sono stati effettuati studi clinici randomizzati è il Bevacizumab, un anticorpo a lunghezza intera che lega tutte le isoforme VEGF-A. Tale farmaco, approvato per la cura delle metastasi del cancro al colon ed impiegato da alcuni ricercatori clinici come trattamento off-label della DMLE Umida, ha dimostrato di avere un’efficacia simile al Ranimizumab nello stabilizzare o migliorare l’acuità visiva.

Strategie di trattamento

La frequenza con cui vanno somministrate le dosi di anti-angiogenici rappresenta a tutt’oggi un problema clinico non ancora completamente risolto.

Lo schema terapeutico di iniezioni mensili per 24 mesi applicato con buoni risultati negli studi MARINA ed ANCHOR risulta di non facile esecuzione nella pratica clinica e soprattutto non sempre tollerato dal paziente. Questi infatti deve effettuare una visita pre e post trattamento, instillare colliri e soprattutto vivere mensilmente l’ansia del trattamento stesso. Non ultimo da menzionare l’aumentato rischio di effetti collaterali oculari quali emorragia intravitreale e infezione intraoculare (endoftalmite).

Fu così proposto lo studio PIER, della durata di 21 mesi, che si prefiggeva di valutare l’efficacia di una ridotta frequenza di iniezioni intra-vitreali: i pazienti venivano sottoposti ad iniezione intra-vitreale mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente trimestralmente. I risultati positivi rilevati ai 3 mesi, quali un miglioramento evidente dell’acuità visiva in associazione ad una riduzione dello spessore retinico, erano solo parzialmente mantenuti con le iniezioni trimestrali.

La validità dello studio PIER è stata soprattutto quella di consentire agli studiosi di ricavare dei criteri di ritrattamento al fine di meglio temporizzare gli intervalli di somministrazione del farmaco.

Nello studio pronto sono stati verificati alcuni dei criteri di ri-trattamento in associazione agli esami di auto-fluorescenza (FA) e tomografia a coerenza ottica (OCT):

  1. Riduzione di 5 o più lettere alla determinazione del visus mediante il test di ETDRS in associazione alla presenza di edema maculare nell’esame con OCT;
  2. Aumento dello spessore della retina centrale ≥100µ all’esame OCT;
  3. Nuova emorragia nell’area maculare;
  4. Nuovi vasi coroideali classici rilevati con FA;
  5. Persistenza di fluido all’OCT ad un mese dalla prima iniezione.

Altra metodologia di ri-trattamento proposto è quello definito “tratta ed estendi” che prevede di basarsi sull’esame clinico accurato del fondo oculare (biomicroscopia) e sui dati dell’OCT.

Con tale approccio, i pazienti devono tornare 6 settimane dopo le prime 3 iniezioni mensili di Ranibizumab per effettuare la visita di controllo. Se in tale occasione non si rilevano a livello retinico emorragie o essudati o ulteriori alterazioni all’OCT, si chiede al paziente di ritornare a distanza di 8 settimane per un controllo. In caso contrario il controllo viene effettuato a quattro settimane. In presenza di un peggioramento viene programmata l’iniezione.

In sostanza, se ai controlli non si verifica un peggioramento viene allungato il periodo di osservazione. Le iniezioni comunque non vengono mai effettuate ad intervalli inferiori alle 4 settimane.

Dai numerosi studi effettuati non sono ancora emersi dati che abbiano permesso di programmare uno standard di trattamento con farmaci anti-VEGF attualmente utilizzati nella pratica clinica.

Alcuni dei parametri maggiormente considerati al fine di valutare l’evoluzione della degenerazione maculare legata all’età (DMLE) sono i dati rilevati mediante l’esame con tomografia a coerenza ottica (OCT). Si tratta di un esame recentemente introdotto nella pratica clinica e che ha assunto una particolare importanza nella determinazione delle strategie di trattamento con farmaci anti-angiogenici: consente infatti di valutare la presenza di edema, segno indiretto della formazione di neovasi coroideali.

 



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